Saphris (Asenapina) Zastosowania, dawkowanie, działania niepożądane

Saphris (Asenapina) Pełna informacja na receptę

Nazwa marki: Saphris®
Nazwa ogólna: asenapina

Saphris (asenapina) jest lekiem przeciwpsychotycznym stosowanym w leczeniu zaburzenie dwubiegunowe i schizofrenia. Zastosowania, dawkowanie, skutki uboczne Saphris.

Zawartość:

Wskazania i zastosowanie
Dawkowanie i sposób podawania
Formy dawkowania i mocne strony
Przeciwwskazania
Ostrzeżenia i środki
Działania niepożądane
Interakcje z lekami
Stosowanie w określonych populacjach
Nadużywanie narkotyków i uzależnienie
Przedawkować
Opis
Farmakologia kliniczna
Toksykologia niekliniczna
Studia kliniczne
Jak dostarczone
Informacje dotyczące poradnictwa dla pacjenta

Arkusz informacji dla pacjenta Asenapine (Saphris) (w prostym angielskim)

Ostrzeżenie: zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Starsi pacjenci z psychozą związaną z otępieniem leczeni lekami przeciwpsychotycznymi są narażeni na zwiększone ryzyko śmierci. Analizy 17 badań kontrolowanych placebo (czas trwania 10 tygodni), głównie u pacjentów przyjmujących atypowe leki przeciwpsychotyczne leki ujawniły ryzyko śmierci u pacjentów leczonych lekiem od 1,6 do 1,7 razy w porównaniu z placebo pacjenci W trakcie typowego 10-tygodniowego kontrolowanego badania wskaźnik zgonów u pacjentów leczonych lekami wynosił około 4,5%, w porównaniu do około 2,6% w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonów były różne, większość zgonów miała charakter sercowo-naczyniowy (np. Niewydolność serca, nagła śmierć) lub zakaźna (np. Zapalenie płuc). Badania obserwacyjne sugerują, że podobnie jak atypowe leki przeciwpsychotyczne, leczenie konwencjonalnymi lekami przeciwpsychotycznymi może zwiększyć śmiertelność. Stopień, w jakim wyniki zwiększonej śmiertelności w badaniach obserwacyjnych można przypisać lekowi przeciwpsychotycznemu w przeciwieństwie do niektórych cech charakterystycznych pacjentów, nie jest jasne. SAPHRIS® (asenapina) nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z psychozą związaną z demencją [patrz

Ostrzeżenia i środki (5.1)].

---

---

1 Wskazania i zastosowanie

1.1 Schizofrenia

SAPHRIS jest wskazany do ostrego leczenia schizofrenii u dorosłych [patrz Studia kliniczne (14.1)] i. Lekarz, który zdecyduje się na stosowanie SAPHRIS przez dłuższy czas w schizofrenii, powinien okresowo dokonywać ponownej oceny długoterminowego ryzyka i korzyści związanych z lekiem dla konkretnego pacjenta [patrz Dawkowanie i sposób podawania (2.1)].

1.2 Zaburzenie dwubiegunowe

SAPHRIS jest wskazany do ostrego leczenia epizodów maniakalnych lub mieszanych związanych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I z lub bez cech psychotycznych u dorosłych [patrz Studia kliniczne (14.2)]. Jeśli SAPHRIS stosuje się przez dłuższy czas w chorobie afektywnej dwubiegunowej, lekarz powinien okresowo ponownie oceniać długoterminowe ryzyko i korzyści płynące ze stosowania leku u poszczególnych pacjentów [patrz Dawkowanie i sposób podawania (2.2)].

Top

2 Dawkowanie i sposób podawania

2.1 Schizofrenia

Zwykła dawka do leczenia ostrego u dorosłych: Zalecana początkowa i docelowa dawka SAPHRIS wynosi 5 mg dwa razy na dobę. W kontrolowanych badaniach nie było żadnych sugestii o dodatkowej korzyści przy wyższej dawce, ale wystąpił wyraźny wzrost niektórych działań niepożądanych. Bezpieczeństwo dawek powyżej 10 mg dwa razy na dobę nie zostało ocenione w badaniach klinicznych.

Leczenie podtrzymujące: Chociaż nie ma dostępnych dowodów, które mogłyby odpowiedzieć na pytanie, jak długo pacjent ze schizofrenią powinien pozostać w SAPHRIS, ogólnie zaleca się, aby u pacjentów, u których udzielono odpowiedzi, leczenie było kontynuowane poza stanem ostrym odpowiedź.

2.2 Zaburzenie dwubiegunowe

Zwykła dawka do leczenia ostrego u dorosłych: Zalecana dawka początkowa SAPHRIS oraz dawka utrzymywana przez 90% badanych pacjentów wynosi 10 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.

W kontrolowanych badaniach dawka początkowa SAPHRIS wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W drugim i kolejnych dniach badań dawkę można było obniżyć do 5 mg dwa razy dziennie, w zależności od tolerancji, ale dawkę zmniejszono u mniej niż 10% pacjentów. Bezpieczeństwo dawek powyżej 10 mg dwa razy na dobę nie zostało ocenione w badaniach klinicznych.

Leczenie podtrzymujące: Chociaż nie ma dostępnych dowodów, które mogłyby odpowiedzieć na pytanie, jak długo pacjent z chorobą afektywną dwubiegunową powinien pozostać na SAPHRIS, ogólnie zaleca się, aby pacjenci odpowiadający na leczenie byli kontynuowani poza ostrym odpowiedź.

2.3 Instrukcje administracyjne

SAPHRIS to tablet podjęzykowy. Aby zapewnić optymalne wchłanianie, należy pouczyć pacjentów, aby umieścili tablet pod językiem i pozwolili mu się całkowicie rozpuścić. Tabletka rozpuści się w ślinie w ciągu kilku sekund. Tabletek podjęzykowych SAPHRIS nie należy kruszyć, żuć ani połykać [patrz Farmakologia kliniczna (12.3)]. Pacjentów należy pouczyć, że nie powinni jeść ani pić przez 10 minut po podaniu [patrz Farmakologia kliniczna (12.3) i Informacje dotyczące poradnictwa dla pacjenta (17.1)].

2.4 Dawkowanie w szczególnych populacjach

W badaniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, którzy byli leczeni pojedynczą dawką SAPHRIS w dawce 5 mg, zaobserwowano wzrost ekspozycje na asenapinę (w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby), które korelowały ze stopniem czynności wątroby osłabienie. Chociaż wyniki wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby, nastąpił 7-krotny wzrost (średnio) w stężeniach asenapiny u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) w porównaniu do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby. Dlatego SAPHRIS nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby [patrz Użyj w specjalnych populacjach (8.7)]. Dostosowania dawkowania nie są rutynowo wymagane ze względu na wiek, płeć, rasę lub stan niewydolności nerek [patrz Stosowanie w określonych populacjach (8.4, 8.5, 8.6) i Farmakologia kliniczna (12.3)].

2.5 Zmiana z innych leków przeciwpsychotycznych

Nie ma systematycznie gromadzonych danych, które konkretnie dotyczyłyby pacjentów zmieniających się ze schizofrenią lub choroba afektywna dwubiegunowa od innych leków przeciwpsychotycznych do SAPHRIS lub dotycząca jednoczesnego podawania z innymi leki przeciwpsychotyczne. Chociaż natychmiastowe przerwanie poprzedniego leczenia przeciwpsychotycznego może być dopuszczalne u niektórych pacjentów ze schizofrenią, bardziej stopniowe przerwanie może być najbardziej odpowiednie dla innych. We wszystkich przypadkach należy minimalizować okres nakładania się leków przeciwpsychotycznych.

Top

3 formy dawkowania i mocne strony

• Tabletki SAPHRIS 5 mg są okrągłymi, podjęzykowymi białymi lub białawymi tabletkami podjęzykowymi, z „5” po jednej stronie.
• Tabletki SAPHRIS 10 mg są okrągłymi, podjęzykowymi białymi lub białawymi tabletkami podjęzykowymi, z „10” po jednej stronie.

4 Przeciwwskazania

Żaden

Top

5 Ostrzeżenia i środki ostrożności

5.1 Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Starsi pacjenci z psychozą związaną z otępieniem leczeni lekami przeciwpsychotycznymi są narażeni na zwiększone ryzyko śmierci. SAPHRIS nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z psychozą związaną z demencją [patrz Ostrzeżenie w pudełku].

5.2 Zdarzenia niepożądane dotyczące naczyń mózgowych, w tym udar mózgu, u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

W kontrolowanych placebo badaniach z rysperydonem, arypiprazolem i olanzapiną u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem występowała częściej niepożądane reakcje naczyniowo-mózgowe (wypadki naczyniowo-mózgowe i przemijające ataki niedokrwienne), w tym zgony w porównaniu z placebo przedmioty. SAPHRIS nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z psychozą związaną z demencją [patrz także Ostrzeżenie w pudełku i Ostrzeżenia i środki (5.1)].

5.3 Złośliwy zespół neuroleptyczny

Zgłaszano potencjalnie śmiertelny kompleks objawowy, czasami określany jako złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), w związku z podawaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym SAPHRIS. Objawami klinicznymi NMS są hiperpirexia, sztywność mięśni, zmieniony stan psychiczny i dowody niestabilność autonomiczna (nieregularny puls lub ciśnienie krwi, tachykardia, obfite pocenie się i serce zaburzenia rytmu serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższoną aktywność fosfokinazy kreatynowej, mioglobinurię (rabdomioliza) i ostrą niewydolność nerek.

Ocena diagnostyczna pacjentów z tym zespołem jest skomplikowana. Ważne jest, aby wykluczyć przypadki, w których obraz kliniczny obejmuje zarówno poważną chorobę medyczną (np. zapalenie płuc, zakażenie ogólnoustrojowe) oraz nieleczone lub niewłaściwie leczone objawy pozapiramidowe (EPS). Inne ważne uwagi w diagnostyce różnicowej obejmują centralną toksyczność antycholinergiczną, udar cieplny, gorączkę polekową i patologię pierwotnego ośrodkowego układu nerwowego.

Postępowanie w NMS powinno obejmować: 1) natychmiastowe odstawienie leków przeciwpsychotycznych i innych leków nieistotnych dla równoczesnego leczenia; 2) intensywne leczenie objawowe i monitorowanie lekarskie; oraz 3) leczenie wszelkich towarzyszących poważnych problemów medycznych, dla których dostępne są określone metody leczenia. Nie ma ogólnej zgody co do konkretnych schematów leczenia farmakologicznego NMS.

Jeśli pacjent wymaga leczenia przeciwpsychotycznego po wyleczeniu z ZZN, należy dokładnie rozważyć potencjalne ponowne wprowadzenie terapii lekowej. Pacjenta należy uważnie monitorować, ponieważ zgłaszano nawroty NMS.

5.4 Późne dyskinezy

U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi może rozwinąć się zespół potencjalnie nieodwracalnych, mimowolnych, dyskinetycznych ruchów. Chociaż występowanie tego zespołu wydaje się być najwyższe wśród osób starszych, zwłaszcza starszych kobiet, nie można polegać po oszacowaniu rozpowszechnienia przewidzieć, na początku leczenia przeciwpsychotycznego, u których pacjentów prawdopodobnie wystąpią zespół. Nie wiadomo, czy leki przeciwpsychotyczne różnią się potencjałem powodowania późnej dyskinezy (TD).

Uważa się, że ryzyko rozwoju TD i prawdopodobieństwo, że stanie się ono nieodwracalne, wzrasta wraz z czas trwania leczenia i całkowita skumulowana dawka leków przeciwpsychotycznych podawanych pacjentowi zwiększać. Jednak syndrom może rozwinąć się, choć znacznie rzadziej, po stosunkowo krótkich okresach leczenia przy niskich dawkach.

Nie ma znanego leczenia ustalonych przypadków TD, chociaż zespół może ustąpić, częściowo lub całkowicie, jeśli leczenie przeciwpsychotyczne zostanie przerwane. Leczenie przeciwpsychotyczne samo w sobie może jednak tłumić (lub częściowo tłumić) objawy podmiotowe i przedmiotowe zespołu, a tym samym może maskować leżący u jego podstaw proces. Wpływ tłumienia objawów na długoterminowy przebieg zespołu jest nieznany.

Biorąc pod uwagę te względy, SAPHRIS należy przepisać w sposób, który najprawdopodobniej zminimalizuje wystąpienie TD. Przewlekłe leczenie przeciwpsychotyczne powinno być zasadniczo zarezerwowane dla pacjentów cierpiących na przewlekłą chorobę, na którą (1) wiadomo, że reaguje leki przeciwpsychotyczne i (2) dla których alternatywne, równie skuteczne, ale potencjalnie mniej szkodliwe metody leczenia nie są dostępne lub właściwy. U pacjentów wymagających przewlekłego leczenia należy poszukiwać najmniejszej dawki i najkrótszego czasu leczenia zapewniającego zadowalającą odpowiedź kliniczną. Konieczność kontynuowania leczenia należy okresowo poddawać ponownej ocenie.

Jeśli u pacjenta na SAPHRIS pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe TD, należy rozważyć odstawienie leku. Jednak niektórzy pacjenci mogą wymagać leczenia SAPHRIS pomimo obecności zespołu.

5.5 Hiperglikemia i cukrzyca

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano hiperglikemię, w niektórych przypadkach skrajną i związaną z kwasicą ketonową, śpiączką hiperosmolarną lub śmiercią. W badaniach klinicznych SAPHRIS występowanie jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z metabolizmem glukozy było mniejsze niż 1% zarówno w grupie leczonej SAPHRIS, jak i placebo. Ocena związku między nietypowym stosowaniem leków przeciwpsychotycznych a zaburzeniami glukozy jest skomplikowana z uwagi na możliwość zwiększenia ryzyko cukrzycy w tle u pacjentów ze schizofrenią i rosnąca częstość występowania cukrzycy w ogóle populacja. Biorąc pod uwagę te czynniki zakłócające, związek między nietypowym stosowaniem leków przeciwpsychotycznych a działaniami niepożądanymi związanymi z hiperglikemią nie jest do końca poznany. Jednak badania epidemiologiczne, które nie obejmowały SAPHRIS, sugerują zwiększone ryzyko pojawienia się leczenia działania niepożądane związane z hiperglikemią u pacjentów leczonych zawartymi w nich atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi studia.

Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą, którzy rozpoczynają leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. Otyłość, cukrzyca w rodzinie), którzy rozpoczynają leczenie atypowe leki przeciwpsychotyczne powinny być poddawane testom glikemicznym na czczo na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenie. Każdy pacjent leczony atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinien być monitorowany pod kątem objawów hiperglikemii, w tym polidypsji, poliurii, polifagii i osłabienia. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni przejść badanie glikemii na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po odstawieniu atypowego leku przeciwpsychotycznego; jednak niektórzy pacjenci wymagali kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia leku przeciwpsychotycznego.

5.6 Przyrost masy ciała

W krótkoterminowych badaniach nad schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową występowały różnice w średnim wzroście masy ciała między pacjentami leczonymi SAPHRIS i placebo. W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach schizofrenii średni przyrost masy ciała wyniósł 1,1 kg u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 0,1 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów z 7% wzrostem masy ciała (w punkcie końcowym) wyniósł 4,9% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 2% u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkoterminowych badaniach afektywnych dwubiegunowych z kontrolą placebo średni przyrost masy ciała u pacjentów leczonych SAPHRIS wyniósł 1,3 kg w porównaniu do 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów ze wzrostem masy ciała o 7% (w punkcie końcowym) wyniósł 5,8% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu z 0,5% u pacjentów otrzymujących placebo.

W 52-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym porównawczo badaniu pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym średni przyrost masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej wynosił 0,9 kg. Odsetek pacjentów z 7% wzrostem masy ciała (w punkcie końcowym) wyniósł 14,7%. Tabela 1 przedstawia średnią zmianę masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej i odsetek pacjentów ze wzrostem masy ciała o 7%, sklasyfikowanych według wskaźnika masy ciała (BMI) na początku:

TABELA 1: Wyniki zmiany masy ciała sklasyfikowane według BMI na początku badania: 52-tygodniowe badanie kontrolowane porównawczo w schizofrenii.

BMI <23 SAPHRIS N = 295	BMI 23 - 27 SAPHRIS N = 290	BMI> 27 SAPHRIS N = 302
Średnia zmiana z Wartość początkowa (kg)	1.7	1	0
% z 7% wzrostem w masie ciała	22%	13%	9%

5.7 Niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia i inne skutki hemodynamiczne

SAPHRIS może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia u niektórych pacjentów, szczególnie na wczesnym etapie leczenia, ze względu na jego aktywność antagonistyczną Î ± 1-adrenergiczną. W krótkoterminowych badaniach schizofrenii omdlenia zgłaszano u 0,2% (1/572) pacjentów leczonych dawki terapeutyczne (5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) SAPHRIS, w porównaniu do 0,3% (1/378) pacjentów leczonych placebo. W krótkoterminowych badaniach dotyczących manii dwubiegunowej omdlenia zgłaszano u 0,3% (1/379) pacjentów leczonych dawki terapeutyczne (5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) SAPHRIS, w porównaniu do 0% (0/203) pacjentów leczonych placebo. Podczas badań klinicznych z SAPHRIS, w tym badań długoterminowych bez porównania z placebo, omdlenia zgłoszono u 0,6% (11/1953) pacjentów leczonych SAPHRIS.

U czterech normalnych ochotników w klinicznych badaniach farmakologicznych leczonych SAPHRIS dożylnie, doustnie lub podjęzykowo wystąpiło niedociśnienie, bradykardia i przerwy w zatokach. Spontanicznie ustąpiły one w 3 przypadkach, ale czwarty podmiot otrzymał zewnętrzny masaż serca. Ryzyko wystąpienia tej sekwencji niedociśnienia, bradykardii i pauzy w zatokach może być większe u osób niepsychiatrycznych pacjenci w porównaniu do pacjentów psychiatrycznych, którzy są prawdopodobnie bardziej przystosowani do pewnych efektów psychotropowych leki.

Pacjentów należy pouczyć o interwencjach niefarmakologicznych, które pomagają zmniejszyć występowanie niedociśnienia ortostatycznego (np. siedzenie na brzegu łóżka przez kilka minut przed próbą wstania rano i powolnego wstawania z miejsca siedzącego pozycja). SAPHRIS należy stosować ostrożnie u (1) pacjentów ze znaną chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca lub przewodnictwo) nieprawidłowości), choroby naczyniowo-mózgowe lub stany, które predysponują pacjentów do niedociśnienia (odwodnienie, hipowolemia i leczenie przeciwnadciśnieniowe leki); i (2) u osób starszych. SAPHRIS należy stosować ostrożnie podczas leczenia pacjentów leczonych innymi lekami, które mogą wywoływać niedociśnienie, bradykardię, depresję układu oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego [patrz Narkotyki (7)]. U wszystkich takich pacjentów należy rozważyć monitorowanie ortostatycznych parametrów życiowych, aw przypadku wystąpienia niedociśnienia należy rozważyć zmniejszenie dawki.

5.8 Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano czasowo przypadki leukopenii / neutropenii związane z lekami przeciwpsychotycznymi, w tym SAPHRIS. Zgłaszano przypadki agranulocytozy (w tym przypadki śmiertelne) z innymi lekami w tej klasie.

Możliwe czynniki ryzyka leukopenii / neutropenii obejmują istniejącą wcześniej niską liczbę białych krwinek (WBC) i historię leukopenii / neutropenii wywołanej przez leki. U pacjentów z istniejącą wcześniej niską liczbą białych krwinek lub leukopenią / neutropenią wywołaną lekami należy monitorować ich pełną morfologię krwi (CBC) często w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia i SAPHRIS należy przerwać przy pierwszych oznakach spadku liczby białych krwinek przy braku innych czynniki sprawcze.

Pacjenci z neutropenią powinni być uważnie monitorowani pod kątem gorączki lub innych objawów lub oznak infekcji i niezwłocznie leczeni, jeśli takie objawy lub oznaki wystąpią. Pacjenci z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <1000 / mm3) powinni przerwać leczenie SAPHRIS i obserwować WBC aż do wyzdrowienia.

5.9 Wydłużenie odstępu QT

Wpływ SAPHRIS na odstęp QT / QTc oceniono w specjalnym badaniu QT. Badanie obejmowało dawki SAPHRIS wynoszące 5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg dwa razy na dobę oraz placebo, i zostało przeprowadzone w 151 klinicznie stabilni pacjenci ze schizofrenią, z ocenami elektrokardiograficznymi w całym okresie dawkowania na początku i na stałym poziomie stan. Przy tych dawkach SAPHRIS był związany ze wzrostem odstępu QTc w zakresie od 2 do 5 milisekund w porównaniu z placebo. Żaden z pacjentów leczonych SAPHRIS nie doświadczył wzrostu QTc - 60 ms w porównaniu z pomiarami wyjściowymi, ani żaden pacjent nie doświadczył QTc - 500 ms.

Pomiary elektrokardiogramu (EKG) wykonano w różnych punktach czasowych podczas programu badań klinicznych SAPHRIS (dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę). W tych krótkoterminowych badaniach zgłoszono wydłużenie odstępu QT przekraczające 500 ms z porównywalnymi wskaźnikami dla SAPHRIS i placebo. Nie było doniesień na temat Torsade de Pointes ani innych działań niepożądanych związanych z opóźnioną repolaryzacją komór.

Należy unikać stosowania SAPHRIS w połączeniu z innymi lekami o przedłużonym odstępie QTc, w tym lekami przeciwarytmicznymi klasy 1A (np. Chinidyna, prokainamid) lub klasą 3 leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, sotalol), leki przeciwpsychotyczne (np. zyprazydon, chlorpromazyna, tiorydazyna) i antybiotyki (np. gatifloksacyna, moksyfloksacyna). SAPHRIS należy także unikać u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie oraz w innych okolicznościach, które mogą zwiększać ryzyko występowanie torsade de pointes i / lub nagłej śmierci w związku ze stosowaniem leków przedłużających odstęp QTc, w tym bradykardia; hipokaliemia lub hipomagnezemia; i obecność wrodzonego wydłużenia odstępu QT.

5.10 Hiperprolaktynemia

Podobnie jak inne leki, które antagonizują receptory dopaminy D2, SAPHRIS może podnieść poziomy prolaktyny, a podwyższenie może utrzymywać się podczas długotrwałego podawania. Hiperprolaktynemia może hamować podwzgórze GnRH, powodując zmniejszenie wydzielania gonadotropin w przysadce. To z kolei może hamować funkcje rozrodcze, zaburzając steroidogenezę gonadową zarówno u kobiet, jak iu mężczyzn. U pacjentów otrzymujących związki zwiększające prolaktynę zgłaszano mlekotok, brak miesiączki, ginekomastię i impotencję. Długotrwała hiperprolaktynemia związana z hipogonadyzmem może prowadzić do zmniejszenia gęstości kości zarówno u kobiet, jak iu mężczyzn. W badaniach klinicznych SAPHRIS częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z nieprawidłowym poziomem prolaktyny wynosiła 0,4% w porównaniu do 0% dla placebo [patrz Działania niepożądane (6.2)].

Eksperymenty z kulturami tkankowymi wskazują, że około jedna trzecia ludzkich nowotworów piersi jest in vitro zależna od prolaktyny, a czynnik o potencjalnym znaczeniu, jeśli recepta tych leków jest rozważana u pacjentki z uprzednio wykrytą piersią nowotwór. Dotychczasowe badania kliniczne ani epidemiologiczne nie wykazały związku między przewlekłością podawanie tej klasy leków i powstawanie nowotworów u ludzi, ale dostępne dowody są zbyt ograniczone, aby być rozstrzygający.

5.11 Napady

Drgawki zgłaszano u 0% i 0,3% (0/572, 1/379) pacjentów leczonych dawkami 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę SAPHRIS, odpowiednio w porównaniu z 0% (0/503, 0/203) pacjentów leczonych placebo w krótkotrwałych badaniach schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej, odpowiednio. Podczas badań klinicznych z SAPHRIS, w tym badań długoterminowych bez porównania z placebo, drgawki zgłaszano u 0,3% (5/1953) pacjentów leczonych SAPHRIS. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, SAPHRIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem w wywiadzie drgawki lub w stanach, które potencjalnie obniżają próg drgawkowy, np. otępienie w chorobie Alzheimera. Stany, które obniżają próg drgawkowy, mogą występować częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

5.12 Potencjał upośledzenia funkcji poznawczych i motorycznych

Senność odnotowano u pacjentów leczonych SAPHRIS. Zwykle był przemijający, z najwyższą częstością zgłaszaną w pierwszym tygodniu leczenia. W krótkotrwałych badaniach schizofrenii z kontrolowaną placebo dawką stałą senność zgłaszano u 15% (41/274) pacjentów SAPHRIS 5 mg dwa razy na dobę oraz u 13% (26/208) pacjentów otrzymujących SAPHRIS 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z 7% (26/378) placebo pacjenci W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo, dwubiegunowych próbach manii dawek terapeutycznych (5-10 mg dwa razy na dobę), senność odnotowano u 24% (90/379) pacjentów otrzymujących SAPHRIS w porównaniu do 6% (13/203) placebo pacjenci Podczas badań klinicznych z SAPHRIS, w tym badań długoterminowych bez porównania z placebo, senność odnotowano u 18% (358/1953) pacjentów leczonych SAPHRIS. Senność (w tym sedacja) doprowadziła do przerwania leczenia u 0,6% (12/1953) pacjentów w krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo.

Pacjentów należy ostrzec o wykonywaniu czynności wymagających czujności umysłowej, takich jak prowadzenie niebezpiecznych czynności maszyn lub prowadzenia pojazdów mechanicznych, dopóki nie będą mieli wystarczającej pewności, że leczenie SAPHRIS ich nie dotyczy niekorzystnie.

5.13 Regulacja temperatury ciała

Zaburzenia zdolności organizmu do obniżania temperatury ciała przypisano środkom przeciwpsychotycznym. W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach zarówno schizofrenii, jak i ostrego zaburzenia afektywnego dwubiegunowego częstość występowania działań niepożądanych sugerujących wzrost temperatury ciała była niska (‰% 1%) i porównywalna z placebo. Podczas badań klinicznych z SAPHRIS, w tym badań długoterminowych bez porównania z placebo, występowały działania niepożądane sugerujące wzrost temperatury ciała (gorączka i uczucie gorąca) ≤ 1%. Zaleca się odpowiednią ostrożność przepisując SAPHRIS pacjentom, u których wystąpią schorzenia, które mogą przyczynić się do podwyższenia rdzenia temperatura, np. wysiłek fizyczny, ekspozycja na ekstremalne ciepło, przyjmowanie jednocześnie leków o działaniu antycholinergicznym lub poddawanie się odwodnienie.

5.14 Samobójstwo

Możliwość próby samobójczej jest nieodłącznie związana z chorobami psychotycznymi i chorobą afektywną dwubiegunową, a terapia farmakologiczna powinna towarzyszyć ścisłej kontroli pacjentów wysokiego ryzyka. Recepty na SAPHRIS powinny być napisane na najmniejszą liczbę tabletek zgodną z dobrym zarządzaniem pacjentem, aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania.

5.15 Dysfagia

Dysfunkcja przełyku i aspiracja przełyku są związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Zaburzenia połykania zgłaszano u 0,2% i 0% (1/572, 0/379) pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi (5-10 mg dwa razy na dobę) SAPHRIS w porównaniu z 0% (0/378, 0/203) pacjentów leczonych placebo w krótkotrwałych badaniach schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej, odpowiednio. Podczas badań klinicznych z SAPHRIS, w tym badań długoterminowych bez porównania z placebo, zaburzenia połykania zgłaszano u 0,1% (2/1953) pacjentów leczonych SAPHRIS.

Zapalenie płuc spowodowane aspiracją jest częstą przyczyną zachorowalności i umieralności u pacjentów w podeszłym wieku, w szczególności u osób z zaawansowaną demencją Alzheimera. SAPHRIS nie jest wskazany w leczeniu psychozy związanej z otępieniem i nie należy go stosować u pacjentów zagrożonych aspiracyjnym zapaleniem płuc [patrz także Ostrzeżenia i środki (5.1)].

5.16 Stosowanie u pacjentów ze współistniejącą chorobą

Doświadczenie kliniczne z SAPHRIS u pacjentów z niektórymi współistniejącymi chorobami ogólnoustrojowymi jest ograniczone [patrz Farmakologia kliniczna (12.3)].

SAPHRIS nie był oceniany u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną chorobą serca. Pacjenci z tymi diagnozami zostali wykluczeni z badań klinicznych przed wprowadzeniem do obrotu. Ze względu na ryzyko niedociśnienia ortostatycznego w przypadku SAPHRIS należy zachować ostrożność u pacjentów z sercem [patrz Ostrzeżenia i środki (5.6)].

Top

6 działań niepożądanych

6.1 Ogólny profil działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane omówiono bardziej szczegółowo w innych sekcjach oznakowania:

• Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją [patrz Ostrzeżenie w pudełku i Ostrzeżenia i środki (5.1 i 5.2)]
• Złośliwy zespół neuroleptyczny [patrz Ostrzeżenia i środki (5.3)]
• Późne dyskinezy [patrz Ostrzeżenia i środki (5.4)]
• Hiperglikemia i cukrzyca [patrz Ostrzeżenia i środki (5.5)]
• Przyrost masy ciała [patrz Ostrzeżenia i środki (5.6)]
• Niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia i inne skutki hemodynamiczne [patrz Ostrzeżenia i środki (5.7)]
• Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza [patrz Ostrzeżenia i środki (5.8)]
• Przedłużenie odstępu QT [patrz Ostrzeżenia i środki (5.9)]
• Hiperprolaktynemia [patrz Ostrzeżenia i środki (5.10)]
• Napady padaczkowe [patrz Ostrzeżenia i środki (5.11)]
• Potencjał upośledzenia funkcji poznawczych i motorycznych [patrz Ostrzeżenia i środki (5.12)]
• Regulacja temperatury ciała [patrz Ostrzeżenia i środki (5.13)]
• Samobójstwo [patrz Ostrzeżenia i środki (5.14)]
• Dysfagia [patrz Ostrzeżenia i środki (5.15)]
• Stosowanie u pacjentów ze współistniejącą chorobą [patrz Ostrzeżenia i środki (5.16)]

Najczęstsze działania niepożądane (5% i co najmniej dwukrotność częstości w grupie placebo) w schizofrenii to akatyzja, niedoczulica jamy ustnej i senność.

Najczęstsze działania niepożądane (5% i co najmniej dwukrotność częstości w grupie placebo) w chorobie afektywnej dwubiegunowej to senność, zawroty głowy, objawy pozapiramidowe inne niż akatyzja i zwiększenie masy ciała.

Poniższe informacje pochodzą z bazy danych badań klinicznych SAPHRIS obejmującej ponad 3350 pacjentów i / lub zdrowych pacjentów narażonych jedna lub więcej podjęzykowych dawek SAPHRIS. 1953 spośród tych pacjentów (1480 w schizofrenii i 473 w ostrej dwubiegunowej manii) uczestniczył w badaniach skuteczności dawek wielokrotnych dawek terapeutycznych (5 lub 10 mg dwa razy dziennie, z całkowitym doświadczeniem około 611 pacjentolat). Łącznie 486 pacjentów leczonych SAPHRIS było leczonych przez co najmniej 24 tygodnie, a 293 pacjentów leczonych SAPHRIS miało co najmniej 52 tygodnie ekspozycji.

Podane częstości występowania działań niepożądanych reprezentują odsetek osób, które doświadczyły zdarzenia niepożądanego pojawiającego się podczas leczenia wymienionego rodzaju. Reakcję uznano za pojawiającą się, jeśli wystąpiła po raz pierwszy lub pogorszyła się podczas leczenia po ocenie wyjściowej. Liczb w tabelach i tabelach nie można wykorzystywać do przewidywania częstości występowania działań niepożądanych w zwykłych warunkach praktyka medyczna, w której cechy pacjenta i inne czynniki różnią się od tych, które przeważały w badaniach klinicznych. Podobnie cytowanych częstotliwości nie można porównać z danymi uzyskanymi z innych badań klinicznych obejmujących różne leczenie, zastosowania i badaczy. Przytoczone dane dają jednak lekarzowi receptę pewnej podstawy do oszacowania względnego udziału leku i czynników innych niż narkotyki w częstości występowania działań niepożądanych w badanej populacji.

6.2 Doświadczenie z badań klinicznych

Dorośli pacjenci ze schizofrenią: Poniższe ustalenia opierają się na krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach premarketingowych dotyczących schizofrenii (grupa trzech 6-tygodniowych badań badania z ustaloną dawką i jedno 6-tygodniowe badanie z elastyczną dawką), w którym podjęzykowe SAPHRIS podawano w dawkach od 5 do 10 mg dwa razy codziennie.

Działania niepożądane związane z przerwaniem leczenia: W sumie 9% pacjentów leczonych SAPHRIS i 10% pacjentów placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. U pacjentów leczonych SAPHRIS nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z lekiem, co najmniej 1% i co najmniej dwa razy więcej niż placebo.

Działania niepożądane występujące z częstością 2% lub większą u pacjentów ze schizofrenią leczoną SAPHRIS: Działania niepożądane związane ze stosowaniem SAPHRIS (występowanie 2% lub więcej, w zaokrągleniu do najbliższego procentu i SAPHRIS częstość występowania większa niż placebo), która wystąpiła podczas ostrej terapii (do 6 tygodni u pacjentów ze schizofrenią) pokazano w Tabela 2.

TABELA 2: Działania niepożądane zgłoszone u 2% lub więcej osób w jednej dawce SAPHRISGrupy i które występowały częściej niż w grupie placebo w 6-tygodniowych badaniach schizofrenii

Klasyfikacja układów i narządów / Preferowany termin	Placebo N = 378	SAPHRIS 5 mg dwa razy codziennie N = 274	SAPHRIS 10 mg dwa razy codziennie N = 208	Wszystko SAPHRIS § 5 lub 10 mg dwa razy codziennie N = 572
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Zaparcie	6%	7%	4%	5%
Suche usta	1%	3%	1%	2%
Hipoestezja doustna	1%	6%	7%	5%
Nadmierne wydzielanie śliny	0%	<1%	4%	2%
Dyskomfort w żołądku	1%	<1%	3%	2%
Wymioty	5%	4%	7%	5%
Zaburzenia ogólne
Zmęczenie	3%	4%	3%	3%
Drażliwość	<1%	2%	1%	2%
Dochodzenia
Zwiększona waga	<1%	2%	2%	3%
Zaburzenia metabolizmu
Zwiększony apetyt	<1%	3%	0%	2%
Zaburzenia układu nerwowego
Akatyzja *	3%	4%	11%	6%
Zawroty głowy	4%	7%	3%	5%
Objawy pozapiramidowe (z wyłączeniem akatyzji)â€	7%	9%	12%	10%
Sennośćdo	7%	15%	13%	13%
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	13%	16%	15%	15%
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie	2%	2%	3%	2%
* Akatyzja obejmuje: akatyzję i hiperkinezę. †Objawy pozapiramidowe obejmowały dystonię, oculogyrację, dyskinezy, późne dyskinezy, sztywność mięśni, parkinsonizm, drżenie i zaburzenie pozapiramidowe (z wyłączeniem akatyzji). doSenność obejmuje następujące zdarzenia: senność, uspokojenie i hipersomnia. §Obejmuje także badanie z elastyczną dawką (N = 90).

Działania niepożądane związane z dawką: Spośród wszystkich działań niepożądanych wymienionych w tabeli 2 jedynym widocznym działaniem niepożądanym zależnym od dawki była akatyzja.

Dorośli pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową: Poniższe ustalenia opierają się na krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach dotyczących manii dwubiegunowej (grupa dwóch 3-tygodniowe próby z elastyczną dawką), w których podjęzykowe SAPHRIS podawano w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy codziennie.

Działania niepożądane związane z przerwaniem leczenia: Około 10% (38/379) pacjentów leczonych SAPHRIS w krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo przerwało leczenie z powodu działania niepożądanego, w porównaniu z około 6% (12/203) w grupie placebo. Najczęstsze działania niepożądane związane z przerwaniem leczenia u pacjentów leczonych SAPHRIS (częstość na co najmniej 1% i co najmniej dwukrotność wskaźnika placebo to lęk (1,1%) i niedoczulica jamy ustnej (1,1%) w porównaniu z placebo (0%).

Działania niepożądane występujące z częstością 2% lub więcej wśród pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową leczonych SAPHRIS:Działania niepożądane związane ze stosowaniem SAPHRIS (występowanie 2% lub więcej, w zaokrągleniu do najbliższego procentu i SAPHRIS częstość występowania większa niż placebo), która wystąpiła podczas ostrej terapii (do 3 tygodni u pacjentów z dwubiegunową manią) pokazano w Tabela 3.

TABELA 3: Działania niepożądane zgłoszone u 2% lub więcej osób w jednej z grup dawek SAPHRIS, które występowały częściej niż w grupie placebo w 3-tygodniowych próbach dwubiegunowej manii

Klasyfikacja układów i narządów / Preferowany termin	Placebo (N = 203)	SAPHRIS 5 lub 10 mg dwa razy dziennie* (N = 379)
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Suche usta	1%	3%
Niestrawność	2%	4%
Hipoestezja doustna	<1%	4%
Ból zęba	2%	3%
Zaburzenia ogólne
Zmęczenie	2%	4%
Dochodzenia
Zwiększona waga	<1%	5%
Zaburzenia metabolizmu
Zwiększony apetyt	1%	4%
Mięśniowo-szkieletowe i zaburzenia tkanki łącznej
Ból stawów	1%	3%
Ból kończyn	<1%	2%
Zaburzenia układu nerwowego
Akatyzja	2%	4%
Zawroty głowy	3%	11%
Zaburzenia smaku	<1%	3%
Bół głowy	11%	12%
Inne objawy pozapiramidowe (z wyłączeniem akatyzji)â€	2%	7%
Sennośćdo	6%	24%
Zaburzenia psychiczne
Niepokój	2%	4%
Depresja	1%	2%
Bezsenność	5%	6%
* SAPHRIS od 5 do 10 mg dwa razy dziennie z elastycznym dawkowaniem. †Objawy pozapiramidowe obejmowały: dystonia, skurcz powiek, kręcz szyi, dyskinezy, późne dyskinezy, sztywność mięśni, parkinsonizm, zaburzenia chodu, zamaskowane twarze i drżenie (z wyłączeniem akatyzji). doSenność obejmuje następujące zdarzenia: senność, uspokojenie i hipersomnia.

Dystonia: Efekt przeciwpsychotyczny klasy: Objawy dystonii, przedłużające się nieprawidłowe skurcze grup mięśniowych mogą wystąpić u podatnych osób w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Objawami dystonicznymi są: skurcz mięśni szyi, czasem postępujący do ucisku gardła, trudności z przełykaniem, trudności w oddychaniu i / lub wysunięcie języka. Podczas gdy objawy te mogą występować przy niskich dawkach, występują one częściej i są bardziej dotkliwe przy dużej sile działania i przy wyższych dawkach leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji. Podwyższone ryzyko ostrej dystonii obserwuje się u mężczyzn i młodszych grup wiekowych.

Objawy pozapiramidowe: W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach nad schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową dane obiektywnie zebrano w skali oceniania Angus Simpsona w przypadku objawów pozapiramidowych (EPS), Skala Barnesa Akathisia (dla akatyzji) i Oceny Skal Ruchu Mimowolnego (dla dyskinezy). Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej dla grupy leczonej wyłącznie SAPHRIS w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę była porównywalna z placebo w każdej skali oceny. W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach schizofrenii występowanie zgłaszanych związanych z EPS zdarzenia, z wyłączeniem zdarzeń związanych z akatyzją, u pacjentów leczonych SAPHRIS wyniosły 10% w porównaniu z 7% dla placebo; a częstość występowania zdarzeń związanych z akatyzją u pacjentów leczonych SAPHRIS wynosiła 6% w porównaniu do 3% w przypadku placebo. W krótkoterminowych badaniach nad chorobą afektywną dwubiegunową z kontrolą placebo częstość występowania zdarzeń związanych z EPS, z wyłączeniem zdarzeń związanych z akatyzją, u pacjentów leczonych SAPHRIS wynosiła 7% w porównaniu z 2% dla placebo; a częstość występowania zdarzeń związanych z akatyzją u pacjentów leczonych SAPHRIS wynosiła 4% w porównaniu z 2% dla placebo.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych:

Glukoza: Wpływ na stężenie glukozy w surowicy na czczo w krótkoterminowych badaniach dotyczących schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej nie ujawnił żadnych istotnych klinicznie zmian średnich [patrz także Ostrzeżenia i środki (5.5)]. W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach schizofrenii średni wzrost poziomu glukozy na czczo u pacjentów leczonych SAPHRIS wynosił 3,2 mg / dL w porównaniu ze zmniejszeniem o 1,6 mg / dL w przypadku placebo pacjenci Odsetek pacjentów z podwyższonym poziomem glukozy na czczo - 126 mg / dl (w punkcie końcowym), wynosił 7,4% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 6% u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkoterminowych badaniach afektywnych dwubiegunowych z kontrolą placebo średni spadek poziomu glukozy na czczo zarówno u pacjentów leczonych SAPHRIS, jak i placebo wynosił 0,6 mg / dl. Odsetek pacjentów z podwyższonym poziomem glukozy na czczo - 126 mg / dL (w punkcie końcowym), wynosił 4,9% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 2,2% u pacjentów otrzymujących placebo.

W 52-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym przez pacjentów badaniu porównawczym pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem schizoafektywnym średni wzrost stężenia glukozy na czczo wyniósł 2,4 mg / dl.

Lipidy: Wpływ na poziom cholesterolu całkowitego i trójglicerydów na czczo w krótkoterminowych badaniach nad schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową nie ujawnił żadnych istotnych klinicznie zmian średnich. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach schizofrenii, średni wzrost całkowitego poziomu cholesterolu dla pacjentów leczonych SAPHRIS wynosił 0,4 mg / dL w porównaniu ze spadkiem o 3,6 mg / dL dla pacjentów otrzymujących placebo pacjenci Odsetek pacjentów z całkowitym podniesieniem cholesterolu - 240 mg / dl (w punkcie końcowym) wyniósł 8,3% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 7% u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach dwubiegunowej manii, średni wzrost całkowitego poziomu cholesterolu u pacjentów leczonych SAPHRIS wynosił 1,1 mg / dL w porównaniu ze spadkiem o 1,5 mg / dL w grupie otrzymującej placebo pacjenci Odsetek pacjentów z całkowitym wzrostem cholesterolu - 240 mg / dl (w punkcie końcowym) wynosił 8,7% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 8,6% u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach schizofrenii średni wzrost poziomu trójglicerydów dla Pacjenci leczeni SAPHRIS wynosili 3,8 mg / dL w porównaniu ze spadkiem o 13,5 mg / dL w grupie placebo pacjenci Odsetek pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów - 200 mg / dl (w punkcie końcowym) wynosił 13,2% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 10,5% u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach dwubiegunowej manii, średni spadek poziomu trójglicerydów u pacjentów leczonych SAPHRIS wynosił 3,5 mg / dL w porównaniu do 17,9 mg / dL u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów - 200 mg / dl (w punkcie końcowym) wynosił 15,2% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 11,4% u pacjentów otrzymujących placebo.

W 52-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym przez osoby porównawcze badaniu pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem schizoafektywnym, średnia spadek całkowitego poziomu cholesterolu od wartości wyjściowej wynosił 6 mg / dL, a średni spadek poziomu trójglicerydów na czczo wyniósł 9,8 mg / dl.

Transaminazy: Przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (głównie AlAT) w krótkotrwałej schizofrenii i dwubiegunowe próby manii były częstsze u leczonych pacjentów, ale średnie zmiany nie były kliniczne istotnych. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach schizofrenii, średni wzrost poziomu transaminaz dla Pacjenci leczeni SAPHRIS wynosili 1,6 jednostki / l w porównaniu ze spadkiem o 0,4 jednostki / l w grupie placebo pacjenci Odsetek pacjentów z podwyższeniem aktywności aminotransferaz - 3 razy GGN (w punkcie końcowym) wynosił 0,9% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach dotyczących manii dwubiegunowej, średni wzrost poziomu transaminaz dla Pacjenci leczeni SAPHRIS wyniosli 8,9 jednostek / l w porównaniu ze spadkiem o 4,9 jednostek / l w grupie otrzymującej placebo pacjenci Odsetek pacjentów z podwyższonym transaminazą - 3-krotnie górną granicą normy (GGN) (w punkcie końcowym) wynosił 2,5% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 0,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Nie zaobserwowano przypadków poważniejszego uszkodzenia wątroby.

W 52-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym przez pacjentów badaniu porównawczym pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem schizoafektywnym średni wzrost ALT w stosunku do wartości wyjściowej wynosił 1,7 jednostki / l.

Prolaktyna: Wpływ na poziomy prolaktyny w krótkoterminowych badaniach nad schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową nie wykazał klinicznie istotnych zmian w średniej zmianie wartości początkowej. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach schizofrenii, średni spadek poziomu prolaktyny wyniósł 6,5 ng / ml dla pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 10,7 ng / ml dla pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów z podwyższonym poziomem prolaktyny - 4 razy GGN (w punkcie końcowym) wynosił 2,6% dla pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 0,6% dla pacjentów otrzymujących placebo. W krótkoterminowych badaniach afektywnych dwubiegunowych z kontrolą placebo średni wzrost poziomu prolaktyny wyniósł 4,9 ng / ml dla pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu ze spadkiem o 0,2 ng / ml dla pacjentów otrzymujących placebo pacjenci Odsetek pacjentów z podwyższonym poziomem prolaktyny = ‰ 4-krotność górnej granicy normy (w punkcie końcowym) wynosił 2,3% u pacjentów leczonych SAPHRIS w porównaniu do 0,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

W długoterminowym (52-tygodniowym), podwójnie ślepym, kontrolowanym przez pacjentów badaniu porównawczym pacjentów ze schizofrenią i schizoafektywne, średni spadek prolaktyny od wartości wyjściowej u pacjentów leczonych SAPHRIS wyniósł 26,9 ng / ml.

Inne działania niepożądane zaobserwowane podczas oceny SAPHRIS przed wprowadzeniem do obrotu: Poniżej znajduje się lista terminów MedDRA, które odzwierciedlają działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów leczonych podjęzykowo SAPHRIS w wielokrotnych dawkach 5 mg dwa razy dziennie podczas dowolnej fazy badania w bazie danych osób dorosłych pacjenci Wymienione reakcje mogą mieć znaczenie kliniczne, a także reakcje prawdopodobnie związane z lekami z przyczyn farmakologicznych lub innych. Reakcje już wymienione w innych częściach działań niepożądanych (6) lub te uwzględnione w Ostrzeżeniach i środkach ostrożności (5) lub przedawkowaniu (10) nie są uwzględnione. Chociaż zgłaszane reakcje wystąpiły podczas leczenia SAPHRIS, niekoniecznie były one spowodowane przez niego. Reakcje są dalej kategoryzowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i wymienione w kolejności malejącej zgodnie z następującymi definicjami: występujące u co najmniej 1/100 pacjentów (tylko ci, których nie wymieniono w tabelarycznych wynikach badań kontrolowanych placebo) wymienianie kolejno); występujące u 1/100 do 1/1000 pacjentów; i te występujące u mniej niż 1/1000 pacjentów.

• Zaburzenia krwi i układu chłonnego: <1/1000 pacjentów: małopłytkowość; • 1/1000 pacjentów i <1/100 pacjentów: niedokrwistość
• Zaburzenia serca: • 1/1000 pacjentów i <1/100 pacjentów: tachykardia, tymczasowy blok gałęzi pęczka
• Zaburzenia oka: • 1/1000 pacjentów i <1/100 pacjentów: zaburzenie akomodacji
• Zaburzenia żołądka i jelit: • 1/1000 pacjentów i <1/100 pacjentów: parestezja jamy ustnej, glosodynia, obrzęk języka
• Zaburzenia ogólne: <1/1000 pacjentów: idiosynkratyczna reakcja na lek
• Badania: 1/1000 pacjentów i <1/100 pacjentów: hiponatremia
• Zaburzenia układu nerwowego: • 1/1000 pacjentów i <1/100 pacjentów: dyzartria

Top

7 interakcji z innymi lekami

Ryzyko stosowania SAPHRIS w połączeniu z innymi lekami nie zostało dokładnie ocenione. Biorąc pod uwagę główny wpływ SAPHRIS na OUN, należy zachować ostrożność, gdy jest on stosowany w skojarzeniu z innymi działającymi ośrodkowo lekami lub alkoholem.

Ze względu na antagonizm Î ± 1-adrenergiczny z możliwością indukowania niedociśnienia SAPHRIS może nasilać działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

7.1 Potencjalny wpływ innych leków na SAPHRIS

Asenapina jest usuwana głównie przez bezpośrednią glukuronidację przez UGT1A4 i metabolizm oksydacyjny przez cytochrom P450-izoenzymy (głównie CYP1A2). Zbadano potencjalny wpływ inhibitorów kilku z tych szlaków enzymów na klirens asenapiny.

TABELA 4: Podsumowanie wpływu leków podawanych jednocześnie na narażenie na asenapinę u zdrowych ochotników

Lek podawany jednocześnie (postulowany wpływ na CYP450 / UGT)	Harmonogramy dawkowania	Wpływ na farmakokinetykę asenapiny	Rekomendacje
Załadowano narkotyk	Asenapina	domax	AUC0-β
Fluwoksamina (Inhibitor CYP1A2)	25 mg dwa razy dziennie na 8 dni	Pojedyncza dawka 5 mg	+13%	+29%	Coadminister ostrożnie *
Paroksetyna (Inhibitor CYP2D6)	20 mg raz na dobę dla 9 dni	Pojedyncza dawka 5 mg	-13%	-9%	Nie SAPHRIS wymagana modyfikacja dawki [widzieć Interakcje z lekami (7.2)]
Imipramina (CYP1A2 / Inhibitor 2C19 / 3A4)	Pojedyncza dawka 75 mg	Pojedyncza dawka 5 mg	+17%	+10%	Nie SAPHRIS wymagana modyfikacja dawki
Cymetydyna (CYP3A4 / Inhibitor 2D6 / 1A2)	800 mg dwa razy na dobę dla 8 dni	Pojedyncza dawka 5 mg	-13%	+1%	Nie SAPHRIS wymagana modyfikacja dawki
Karbamazepina (Induktor CYP3A4)	400 mg dwa razy na dobę dla 15 dni	Pojedyncza dawka 5 mg	-16%	-16%	Nie SAPHRIS wymagana modyfikacja dawki
Walproinian (Inhibitor UGT1A4)	500 mg dwa razy dziennie na 9 dni	Pojedyncza dawka 5 mg	2%	-1%	Nie SAPHRIS wymagana modyfikacja dawki

* Oczekuje się, że pełna dawka terapeutyczna fluwoksaminy spowoduje większy wzrost stężenia asenapiny w osoczu. AUC: Obszar pod krzywą.

7.2. Potencjalny wpływ SAPHRIS na inne leki

Wspólne administrowanie substratami CYP2D6: Badania in vitro wskazują, że asenapina słabo hamuje CYP2D6.

Po równoczesnym podaniu dekstrometorfanu i SAPHRIS zdrowym ochotnikom zmierzono stosunek dekstrorfanu / dekstrometorfanu (DX / DM) jako markera aktywności CYP2D6. Wskazujące na hamowanie CYP2D6, leczenie SAPHRIS 5 mg dwa razy na dobę obniżyło stosunek DX / DM do 0,43. W tym samym badaniu leczenie paroksetyną w dawce 20 mg zmniejszało stosunek DX / DM do 0,032. W oddzielnym badaniu jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 75 mg imipraminy z pojedynczą dawką 5 mg SAPHRIS nie wpływał na stężenie metabolitu dezypraminy w osoczu (CYP2D6 podłoże). Zatem in vivo SAPHRIS wydaje się co najwyżej słabym inhibitorem CYP2D6. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 20 mg paroksetyny (substrat i inhibitor CYP2D6) podczas leczenia 5 mg SAPHRIS dwa razy dziennie u 15 zdrowych mężczyzn spowodowało prawie 2-krotny wzrost paroksetyny ekspozycja. Asenapina może nasilać hamujące działanie paroksetyny na jej własny metabolizm.

SAPHRIS należy ostrożnie podawać jednocześnie z lekami, które są zarówno substratami, jak i inhibitorami CYP2D6.

Top

8 Stosowanie w określonych populacjach

8.1 Ciąża

Ciąża Kategoria C: Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań SAPHRIS u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach asenapina zwiększała utratę po implantacji oraz zmniejszała masę i przeżywalność młodych w dawkach podobnych lub mniejszych niż zalecane dawki kliniczne. W tych badaniach nie zaobserwowano wzrostu częstości nieprawidłowości strukturalnych spowodowanych przez asenapinę. SAPHRIS należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

Asenapina nie wykazywała działania teratogennego w badaniach rozrodczości u szczurów i królików w dawkach dożylnych do 1,5 mg / kg u szczurów i 0,44 mg / kg u królików. Dawki te wynoszą odpowiednio 0,7 i 0,4 raza maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) wynoszącej 10 mg dwa razy na dobę, podawanej podjęzykowo w przeliczeniu na mg / m2. Poziomy asenapiny w osoczu mierzono w badaniu na królikach, a pole pod krzywą (AUC) przy najwyższej badanej dawce było 2 razy większe niż u ludzi otrzymujących MRHD.

W badaniu, w którym szczury leczono od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie dożylnymi dawkami asenapiny 0,3, 0,9, i 1,5 mg / kg / dzień (0,15, 0,4 i 0,7 razy MRHD 10 mg dwa razy dziennie podawane podjęzykowo w przeliczeniu na mg / m2), zwiększa U wszystkich dawek obserwowano utratę po implantacji i wczesną śmierć młodych, a zmniejszenie przeżywalności młodych i przyrost masy ciała obserwowano w dwie wyższe dawki. Badanie krzyżowe wykazało, że zmniejszenie przeżycia młodych było w dużej mierze spowodowane działaniem leku w okresie prenatalnym. Zwiększenie utraty po implantacji oraz zmniejszenie masy i przeżywalności młodych zaobserwowano również, gdy ciężarnym szczurom podano doustnie asenapinę.

8.2 Praca i dostawa

Wpływ SAPHRIS na poród i poród u ludzi jest nieznany.

8.3 Matki karmiące

Asenapina przenika do mleka szczurów podczas laktacji. Nie wiadomo, czy asenapina lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka ludzkiego, należy zachować ostrożność podczas podawania SAPHRIS kobiecie karmiącej. Zaleca się, aby kobiety otrzymujące SAPHRIS nie karmiły piersią.

8.4 Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone.

8.5 Zastosowanie geriatryczne

Badania kliniczne SAPHRIS w leczeniu schizofrenii i dwubiegunowej manii nie były wystarczające liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych w celu ustalenia, czy reagują inaczej niż młodsi pacjenci Z około 2250 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych SAPHRIS przed wprowadzeniem do obrotu, 1,1% (25) było w wieku 65 lat lub starszych. Wiele czynników, które mogą zwiększyć odpowiedź farmakodynamiczną na SAPHRIS, powodując gorszą tolerancję lub ortostaza, może występować u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów tych należy uważnie monitorować.

Starsi pacjenci z psychozą związaną z otępieniem leczeni SAPHRIS są narażeni na zwiększone ryzyko śmierci w porównaniu z placebo. SAPHRIS nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z psychozą związaną z demencją [patrz Ostrzeżenie w pudełku].

8.6 Niewydolność nerek

Ekspozycja na asenapinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg była podobna u osób z różnym stopniem niewydolności nerek i osób z prawidłową czynnością nerek [patrz Farmakologia kliniczna (12.3)].

8.7 Niewydolność wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którzy byli leczeni pojedynczą dawką SAPHRIS 5 mg, asenapiną ekspozycje (średnio) były 7-krotnie wyższe niż ekspozycje obserwowane u osób z prawidłową wątrobą funkcjonować. Dlatego SAPHRIS nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) [patrz Dawkowanie i sposób podawania (2.4) i Farmakologia kliniczna (12.3)].

Top

9 Nadużywanie narkotyków i uzależnienie

9.1 Substancja kontrolowana

SAPHRIS nie jest substancją kontrolowaną.

9.2 Nadużycie

SAPHRIS nie był systematycznie badany na zwierzętach lub ludziach pod kątem jego potencjalnego nadużycia lub zdolności do wywoływania tolerancji lub fizycznej zależności. Dlatego nie można przewidzieć, w jakim stopniu lek aktywny w OUN będzie niewłaściwie stosowany, przekierowywany i / lub nadużywany po wprowadzeniu do obrotu. Pacjentów należy dokładnie ocenić pod kątem uzależnienia od narkotyków w wywiadzie, a pacjentów takich należy obserwować ostrożnie pod kątem oznak niewłaściwego lub nadużycia SAPHRIS (np. wzrost zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków) dawka).

Top

10 Przedawkowanie

Ludzkie doświadczenie: W badaniach klinicznych przed wprowadzeniem do obrotu z udziałem ponad 3350 pacjentów i / lub zdrowych osób stwierdzono przypadkowe lub celowe ostre przedawkowanie SAPHRIS u 3 pacjentów. Spośród tych kilku zgłoszonych przypadków przedawkowania najwyższe oszacowane spożycie SAPHRIS wyniosło 400 mg. Zgłaszane działania niepożądane przy najwyższej dawce obejmowały pobudzenie i dezorientację.

Postępowanie w przypadku przedawkowania: Nie ma specyficznego antidotum na SAPHRIS. Należy wziąć pod uwagę możliwość udziału wielu leków. Należy wykonać elektrokardiogram, a postępowanie w przypadku przedawkowania powinno koncentrować się na leczeniu podtrzymującym, utrzymaniu odpowiedniej drogi oddechowej, dotlenieniu i wentylacji oraz leczeniu objawów.

Niedociśnienie i zapaść krążeniową należy leczyć za pomocą odpowiednich środków, takich jak dożylne płyny i (lub) leki sympatykomimetyczne (epinefryna i dopamina nie powinny być stosowane, ponieważ stymulacja beta może pogorszyć niedociśnienie w przypadku alfa-indukowanej SAPHRIS blokada). W przypadku ciężkich objawów pozapiramidowych należy podać leki antycholinergiczne. Ścisły nadzór medyczny i monitorowanie powinny być kontynuowane aż do wyzdrowienia pacjenta.

Top

11 Opis

SAPHRIS jest środkiem psychotropowym dostępnym do podawania podjęzykowego. Asenapina należy do klasy piroli dibenzo-oksepino. Oznaczenie chemiczne to (3aRS, 12bRS) -5-chloro-2-metylo-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1Hdibenzo [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pirol (2Z) -2-butenodionian (1: 1). Jego wzór cząsteczkowy to C17H16ClNO · C4H4O4, a jego masa cząsteczkowa wynosi 401,84 (wolna zasada: 285,8). Struktura chemiczna to:

Asenapina jest białym lub prawie białym proszkiem.

SAPHRIS jest dostarczany do podawania podjęzykowego w tabletkach zawierających 5 mg lub 10 mg asenapiny; nieaktywne składniki obejmują żelatynę i mannitol.

Top

12 Farmakologia kliniczna

12.1 Mechanizm działania

Mechanizm działania asenapiny, podobnie jak innych leków o skuteczności w schizofrenii i zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, jest nieznany. Sugerowano, że w skuteczności asenapiny w schizofrenii pośredniczy kombinacja aktywności antagonistycznej w D₂ i receptory 5-HT2A.

12.2 Farmakodynamika

Asenapina wykazuje wysokie powinowactwo do serotoniny 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆i 5-HT₇ receptory (wartości Ki 2,5, 4,0, 0,06, 0,16, 0,03, 1,6, 0,25 i 0,13 nM), dopamina D₂, D₃, D₄, i receptory D1 (wartości Ki 1,3, 0,42, 1,1 i 1,4 nM), receptory Î ± 1 i Î ± 2-adrenergiczne (wartości Ki 1,2 i 1,2 nM) oraz receptory histaminowe H1 (wartość Ki ​​1,0 nM), i umiarkowane powinowactwo do H₂ receptory (wartość Ki ​​6,2 nM). W testach in vitro asenapina działa jako antagonista tych receptorów. Asenapina nie wykazuje znaczącego powinowactwa do muskarynowych receptorów cholinergicznych (np. Wartość Ki ​​8128 nM dla M1).

12.3 Farmakokinetyka

Po pojedynczej dawce 5 mg SAPHRIS średnie Cmax wynosiło około 4 ng / ml i było obserwowane przy średnim tmax wynoszącym 1 godzinę. Eliminacja asenapiny odbywa się głównie poprzez bezpośrednie glukuronidowanie przez UGT1A4 i metabolizm oksydacyjny przez izoenzymy cytochromu P450 (głównie CYP1A2). Po początkowej fazie szybszej dystrybucji średni końcowy okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Przy dawkowaniu wielokrotnym dwa razy dziennie, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3 dni. Ogólnie farmakokinetyka asenapiny w stanie stacjonarnym jest podobna do farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki.

Wchłanianie: Po podjęzykowym podaniu asenapina jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 0,5 do 1,5 godziny. Bezwzględna dostępność biologiczna podjęzykowej asenapiny w dawce 5 mg wynosi 35%. Zwiększenie dawki z 5 do 10 mg dwa razy dziennie (dwukrotny wzrost) powoduje mniej niż liniowy (1,7 razy) wzrost zarówno zakresu ekspozycji, jak i maksymalnego stężenia. Bezwzględna dostępność biologiczna asenapiny po połknięciu jest niska (<2% w przypadku tabletek doustnych).

Pobranie wody kilka (2 lub 5) minut po podaniu asenapiny spowodowało zmniejszenie ekspozycji na asenapinę. Dlatego należy unikać jedzenia i picia przez 10 minut po podaniu [patrz Dawkowanie i sposób podawania (2.3)].

Dystrybucja: Asenapina jest szybko dystrybuowana i ma dużą objętość dystrybucji (około 20–25 l / kg), co wskazuje na rozległą dystrybucję pozanaczyniową. Asenapina jest silnie związana (95%) z białkami osocza, w tym z albuminą i Î ± 1-kwaśną glikoproteiną.

Metabolizm i eliminacja: Bezpośrednie glukuronidowanie przez UGT1A4 i metabolizm oksydacyjny przez izoenzymy cytochromu P450 (głównie CYP1A2) są głównymi szlakami metabolicznymi asenapiny.

Asenapina jest lekiem o wysokim klirensie z klirensem po podaniu dożylnym 52 l / h. W tej sytuacji na klirens wątrobowy wpływ mają przede wszystkim zmiany w przepływie krwi w wątrobie, a nie zmiany klirensu wewnętrznego, tj. Metaboliczna aktywność enzymatyczna. Po początkowej, szybszej fazie dystrybucji, końcowy okres półtrwania asenapiny wynosi około 24 godzin. Stężenia asenapiny w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 3 dni od podania dwa razy dziennie.

Po podaniu pojedynczej dawki [¹⁴C] -znakowana asenapina, odzyskano około 90% dawki; około 50% zostało wydalone z moczem, a 40% z kałem. Zidentyfikowano około 50% krążących gatunków w osoczu. Dominującym gatunkiem był asenapina N.⁺-glukuronid; inne obejmowały N-demetyllasenapinę, N-karbamino-glukuronid N-demetyllasenapiny i niezmienioną asenapinę w mniejszych ilościach. Aktywność SAPHRIS wynika przede wszystkim z leku macierzystego.

Badania in vitro wskazują, że asenapina jest substratem dla UGT1A4, CYP1A2 oraz w mniejszym stopniu CYP3A4 i CYP2D6. Asenapina jest słabym inhibitorem CYP2D6. Asenapina nie powoduje indukcji aktywności CYP1A2 lub CYP3A4 w hodowanych ludzkich hepatocytach. Jednoczesne stosowanie asenapiny ze znanymi inhibitorami, induktorami lub substratami tych szlaków metabolicznych było badane w wielu badaniach interakcji między lekami [patrz Interakcje z lekami (7)].

Palenie: Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że ​​palenie, które indukuje CYP1A2, nie miało wpływu na klirens asenapiny u palaczy. W badaniu krzyżowym, w którym 24 zdrowym mężczyznom (palącym) podano pojedynczą podjęzykową dawkę 5 mg, jednoczesne palenie nie miało wpływu na farmakokinetykę asenapiny.

Jedzenie: Przeprowadzono badanie krzyżowe z udziałem 26 zdrowych mężczyzn w celu oceny wpływu pokarmu na farmakokinetykę pojedynczej dawki 5 mg asenapiny. Spożywanie pokarmu bezpośrednio przed podaniem podjęzykowym zmniejszyło ekspozycję na asenapinę o 20%; spożywanie pokarmu 4 godziny po podjęzykowym podaniu zmniejszyło ekspozycję na asenapinę o około 10%. Te działania są prawdopodobnie spowodowane zwiększonym przepływem krwi w wątrobie.

W badaniach klinicznych, w których ustalono skuteczność i bezpieczeństwo SAPHRIS, pouczono pacjentów, aby unikali jedzenia przez 10 minut po podjęzykowym podaniu. W tych badaniach nie było innych ograniczeń dotyczących terminu posiłków [patrz Dawkowanie i sposób podawania (2.3) i Informacje dotyczące poradnictwa dla pacjenta (17.1)].

Woda: W badaniach klinicznych, w których ustalono skuteczność i bezpieczeństwo SAPHRIS, pouczono pacjentów, aby unikali picia przez 10 minut po podjęzykowym podaniu. Wpływ podania wody po podjęzykowej dawce 10 mg SAPHRIS badano w różnych punktach czasowych 2, 5, 10 i 30 minut u 15 zdrowych mężczyzn. Ekspozycja na asenapinę po podaniu wody 10 minut po podaniu podjęzykowym była równoważna z ekspozycją na wodę po 30 minutach od podania. Po podaniu wody obserwowano zmniejszoną ekspozycję na asenapinę po 2 minutach (zmniejszenie o 19%) i 5 minutach (zmniejszenie o 10%) [patrz Dawkowanie i sposób podawania (2.3) i Informacje dotyczące poradnictwa dla pacjenta (17.1)].

Specjalne populacje:

Zaburzenia czynności wątroby:Wpływ zmniejszonej czynności wątroby na farmakokinetykę asenapiny podawanej w pojedynczej podjęzykowej dawce 5 mg wynosił przebadano na 30 osobach (po 8 u osób z prawidłową czynnością wątroby i grupami A i B w skali Child-Pugh oraz 6 w grupie C w skali Child-Pugh Grupa). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) ekspozycja na asenapinę była o 12% większa niż że u osób z prawidłową czynnością wątroby, co wskazuje, że dostosowanie dawki nie jest w tym przypadku wymagane przedmioty. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycje na asenapinę były średnio 7 razy wyższe niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Dlatego SAPHRIS nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) [patrz Dawkowanie w określonych populacjach (2.4) i Stosowanie w określonych populacjach (8.7) i Ostrzeżenia i środki (5.14)].

Zaburzenia czynności nerek: Wpływ zmniejszonej czynności nerek na farmakokinetykę asenapiny badano u pacjentów z łagodnym nasileniem (klirens kreatyniny (CrCl) 51 do 80 ml / min; N = 8), umiarkowanie (CrCl 30 do 50 ml / min; N = 8) i poważnie (CrCl mniej niż 30 ml / min, ale nie podczas dializy; N = 8) zaburzona czynność nerek i porównana z normalnymi osobami (CrCl większa niż 80 ml / min; N = 8). Ekspozycja na asenapinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg była podobna u osób z różnym stopniem niewydolności nerek i osób z prawidłową czynnością nerek. Dostosowanie dawki na podstawie stopnia niewydolności nerek nie jest wymagane. Nie badano wpływu czynności nerek na wydalanie innych metabolitów oraz wpływu dializy na farmakokinetykę asenapiny [patrz Stosowanie w określonych populacjach (8.6)].

Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku z psychozą (w wieku 65–85 lat) stężenie asenapiny było średnio o 30 do 40% wyższe w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Gdy zbadano zakres ekspozycji u osób starszych, najwyższa ekspozycja na asenapinę była nawet 2-krotnie wyższa niż najwyższa ekspozycja u młodszych osób. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano zmniejszenie klirensu wraz ze wzrostem wieku, co oznacza 30% większą ekspozycję u osób starszych w porównaniu do pacjentów dorosłych [patrz Stosowanie w określonych populacjach (8.5)].

Płeć: Potencjalna różnica w farmakokinetyce asenapiny między mężczyznami i kobietami nie była badana w specjalnym badaniu. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie zaobserwowano istotnych różnic między płciami.

Wyścigi: W populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie zaobserwowano wpływu rasy na stężenie asenapiny. W dedykowanym badaniu farmakokinetyka SAPHRIS była podobna u osób rasy białej i japońskiej.

Top

13 Toksykologia niekliniczna

13.1 Rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

Rakotwórczość: W dożywotnim badaniu rakotwórczości u myszy CD-1 asenapinę podawano podskórnie w dawkach do tych powodując, że stężenie w osoczu (AUC) szacuje się na 5-krotność u ludzi otrzymujących MRHD w wysokości 10 mg dwa razy na dobę. Częstość występowania chłoniaków złośliwych wzrosła u samic myszy, przy dawce niepowodującej skutków, której poziom w osoczu był szacowany na 1,5 razy wyższy niż u ludzi otrzymujący MRHD. Stosowany szczep myszy ma wysoką i zmienną zapadalność na chłoniaki złośliwe, a znaczenie tych wyników dla ludzi jest nieznane. Nie stwierdzono wzrostu innych rodzajów nowotworów u samic myszy. U samców myszy nie stwierdzono wzrostu guzów.

W badaniu dożywotniego działania rakotwórczego na szczurach Sprague-Dawley asenapina nie powodowała wzrostu guzów po podaniu podskórnie w dawkach do dawek powodujących stężenie w osoczu (AUC) szacowane na 5-krotnie u ludzi otrzymujących MRHD.

Mutageneza: Nie znaleziono dowodów na potencjał genotoksyczny asenapiny w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej in vitro, teście mutacji genu w przód w chłoniaku myszy komórki, testy aberracji chromosomowej in vitro w ludzkich limfocytach, test wymiany chromatydy siostrzanej in vitro w limfocytach królika lub test mikrojądrowy in vivo u szczurów.

Upośledzenie płodności: Asenapina nie wpływała na płodność u szczurów, gdy była badana w dawkach do 11 mg / kg dwa razy dziennie podawanych doustnie. Ta dawka jest 10-krotna maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg dwa razy na dobę podawanej podjęzykowo w przeliczeniu na mg / m2.

Top

14 badań klinicznych

14.1 Schizofrenia

Skuteczność SAPHRIS w leczeniu schizofrenii u dorosłych oceniano w trzech ustalonych dawkach, krótkoterminowych (6 tygodni), randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo i kontrolowane czynnie (haloperidol, rysperydon i olanzapina) badania dorosłych pacjentów, którzy spełniali kryteria DSM-IV dotyczące schizofrenii i mieli zaostrzenie ich choroba schizofreniczna. W dwóch z trzech badań SAPHRIS wykazał wyższą skuteczność niż placebo. W trzecim badaniu SAPHRIS nie można było odróżnić od placebo; jednak aktywna kontrola w tym badaniu była lepsza niż placebo.

W dwóch pozytywnych badaniach SAPHRIS podstawową skalą oceny skuteczności była Skala Syndromu Pozytywnego i Negatywnego (PANSS), która ocenia objawy schizofrenii. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana od punktu początkowego do punktu końcowego na podstawie całkowitego wyniku PANSS. Wyniki prób SAPHRIS w schizofrenii są następujące:

W badaniu 1, 6-tygodniowym badaniu (n = 174), porównującym SAPHRIS (5 mg dwa razy na dobę) z placebo, SAPHRIS 5 mg dwa razy na dobę był statystycznie lepszy niż placebo w stosunku do całkowitego wyniku w skali PANSS.

W badaniu 2 6-tygodniowe badanie (n = 448), porównujące dwie ustalone dawki SAPHRIS (5 mg i 10 mg dwa razy dziennie) do placebo, SAPHRIS 5 mg dwa razy na dobę był statystycznie lepszy od placebo w porównaniu z całkowitą PANSS wynik. SAPHRIS 10 mg dwa razy na dobę nie wykazał żadnej dodatkowej korzyści w porównaniu z 5 mg dwa razy na dobę i nie różnił się znacząco od placebo.

Badanie podgrup populacji nie ujawniło żadnych wyraźnych dowodów na zróżnicowaną reakcję ze względu na wiek, płeć lub rasę.

14.2 Zaburzenie dwubiegunowe

Skuteczność SAPHRIS w leczeniu ostrej manii została ustalona w dwóch podobnie zaprojektowanych 3-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo i kontrolowane aktywnie (olanzapina) badania dorosłych pacjentów, którzy spełnili kryteria DSM-IV dla choroby afektywnej dwubiegunowej I z ostrym epizodem maniakalnym lub mieszanym z lub bez objawów psychotycznych cechy.

Podstawowym instrumentem oceny stosowanym do oceny objawów maniakalnych w tych badaniach była Skala Oceny Younga Mania (YMRS). Pacjentów oceniano także w skali Clinical Global Impression - Bipolar (CGI-BP). W obu badaniach wszystkim pacjentom zrandomizowanym do SAPHRIS początkowo podawano 10 mg dwa razy na dobę i dawkę może być dostosowywany w zakresie dawek od 5 do 10 mg dwa razy dziennie od 2 dnia w oparciu o skuteczność i tolerancja. Dziewięćdziesiąt procent pacjentów utrzymywało dawkę 10 mg dwa razy na dobę. SAPHRIS był statystycznie lepszy od placebo pod względem całkowitego wyniku YMRS i wskaźnika ciężkości choroby CGI-BP (mania) w obu badaniach.

Badanie podgrup nie wykazało żadnych wyraźnych dowodów na zróżnicowaną reakcję ze względu na wiek, płeć lub rasę.

Top

16 Jak dostarczane / Przechowywanie i postępowanie z nimi

Tabletki podjęzykowe SAPHRIS (asenapina) są dostarczane jako:

Tabletki 5 mg:

Okrągłe tabletki podjęzykowe w kolorze białym lub prawie białym, z „5” po jednej stronie.
Opakowanie zabezpieczone przed dziećmi
Pudełko zawierające 60 - 6 blistrów z 10 tabletkami - NDC 0052-0118-06
Dawka jednostki szpitalnej
Pudełko zawierające 100-10 blistrów z 10 tabletkami - NDC 0052-0118-90

Tabletki 10 mg:

Okrągłe tabletki podjęzykowe w kolorze białym lub prawie białym, z „10” po jednej stronie.
Opakowanie zabezpieczone przed dziećmi
Pudełko zawierające 60 - 6 blistrów z 10 tabletkami - NDC 0052-0119-06
Dawka jednostki szpitalnej
Pudełko zawierające 100-10 blistrów z 10 tabletkami - NDC 0052-0119-90

Przechowywanie

Przechowywać w temperaturze 15–30 ° C (59–86 ° F) [patrz temperatura pokojowa kontrolowana przez USP].

Top

17 Informacje dotyczące poradnictwa dla pacjentów

17.1 Podawanie tabletu

[widzieć Interakcje z lekami (7) i Farmakologia kliniczna (12.3)].

17.2 Zakłócenia w zdolnościach poznawczych i motorycznych

Pacjentów należy ostrzec o wykonywaniu czynności wymagających czujności umysłowej, takich jak prowadzenie niebezpiecznych czynności maszyn lub prowadzenia pojazdów mechanicznych, dopóki nie będą mieli wystarczającej pewności, że leczenie SAPHRIS ich nie dotyczy niekorzystnie [patrz Ostrzeżenia i środki (5.12)].

17.3 Złośliwy zespół neuroleptyczny

Pacjentów i opiekunów należy poinformować, że potencjalnie śmiertelny kompleks objawowy czasami nazywany jest Zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) w związku z podawaniem leku przeciwpsychotycznego leki. Oznaki i objawy NMS obejmują hiperpreksję, sztywność mięśni, zmieniony stan psychiczny i dowody niestabilność autonomiczna (nieregularny puls lub ciśnienie krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca) [widzieć Ostrzeżenia i środki (5.3)].

17.4 Niedociśnienie ortostatyczne

Pacjentów należy poinformować o ryzyku niedociśnienia ortostatycznego (objawy obejmują zawroty głowy lub zawroty głowy) podczas stania), szczególnie na początku leczenia, a także w czasie ponownego rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki [widzieć Ostrzeżenia i środki (5.7)].

17.5 Ciąża i pielęgnacja

Pacjentom należy zalecić powiadomienie lekarza, jeśli zajdzie w ciążę lub planuje zajść w ciążę podczas leczenia SAPHRIS. Należy poinformować pacjentów, aby nie karmili piersią, jeśli przyjmują SAPHRIS [patrz Użyj w specjalnych populacjach (8.1, 8.3)].

17.6 Jednoczesne leki i alkohol

Pacjentom należy doradzić, aby informowali swoich lekarzy o przyjmowaniu lub planowaniu przyjmowania jakichkolwiek leków na receptę lub dostępnych bez recepty, ponieważ istnieje możliwość interakcji. Należy doradzić pacjentom, aby unikali spożywania alkoholu podczas przyjmowania SAPHRIS [patrz Interakcje z lekami (7)].

17.7 Ekspozycja na ciepło i odwodnienie

Pacjentów należy poinformować o właściwej opiece, aby uniknąć przegrzania i odwodnienia [patrz Ostrzeżenia i środki (5.13)].

Wyprodukowany przez Catalent UK Swindon Zydis Ltd., Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, UK.

Dystrybuowane przez Schering Corporation, spółkę zależną Schering-Plough Corporation,

Kenilworth, NJ 07033 USA.

Patent USA nr 5,763,476.

© 2009, Schering Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.

powrót do góry

Ostatnia aktualizacja: 8/2009

Arkusz informacji dla pacjenta Asenapine (Saphris) (w prostym angielskim)

Szczegółowe informacje na temat objawów, objawów, przyczyn, leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej

Szczegółowe informacje o objawach, objawach, przyczynach, leczeniu schizofrenii

---

Informacje w tej monografii nie mają na celu objąć wszystkich możliwych zastosowań, wskazówek, środków ostrożności, interakcji między lekami ani działań niepożądanych. Informacje te są uogólnione i nie są przeznaczone jako konkretne porady medyczne. Jeśli masz pytania dotyczące przyjmowanych leków lub chciałbyś uzyskać więcej informacji, skonsultuj się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Ostatnia aktualizacja 3/03.

wrócić do: Strona główna farmakologii leków psychiatrycznych